Antikörper-Wirkstoff-Konjugate gegen Krebs

Wer heute über die wichtigsten Innovationsmotoren in der Onkologie nachdenkt, kommt an ihnen nicht vorbei: Antikörper-Wirkstoff-Konjugate; kurz: ADCs. Sie verändern spürbar, wie Krebs behandelt wird, denn sie verbinden die Zielgenauigkeit von Antikörpern mit der Kraft hochpotenter Chemotherapien. Im bayerischen Pfaffenhofen entsteht zurzeit ein Zentrum zu Entwicklung und Herstellung dieser Präparate. Das Ziel: Das Leben von Menschen mit Krebserkrankungen nachhaltig zu verändern.

Die Fakten

  • Neue Krebsfälle pro Jahr in Deutschland: 605.805 (Zahlen von CANCER TODAY)
  • Frauen: 282.260, Männer: 323.545
  • Krebstote pro Jahr: 253.170, in Europa: 1,6 Millionen (2022)
  • 282 neue onkologische Wirkstoffe in den vergangenen 20 Jahren
  • Jedes Jahr gehen über 2.000 neue Studien an den Start

Neu ist die Idee im Grunde nicht: Antikörper gibt es seit mehr als 25 Jahren, zytotoxische Wirkstoffe (die Chemotherapie), die Krebszellen zerstören, sogar seit Jahrzehnten. Sie sind kein völlig neues biologisches Prinzip. Doch in ihrer Kombination gelten sie als ein Paradigmenwechsel in der Krebsbehandlung. Denn der Antikörper hat die Fähigkeit, bestimmte Oberflächenstrukturen (Rezeptoren) an einer Krebszelle anzusteuern – das Zellgift wird genau an den Ort gebracht, wo es seine Wirkung entfalten soll. Aus der Krebsbehandlung im Gießkannen-Prinzip wird ein zielgerichteter, selektiver Ansatz.

Damit das funktioniert, braucht es einen Linker. Der muss das Kunststück fertigbringen, die Verbindung zwischen Antikörper und Zellgift im Blutkreislauf zu halten – um dann zu erkennen, wann sein Transporter in die Krebszelle eingedrungen ist, damit er seine giftige Fracht, auch Payload genannt, freisetzen kann (s. Grafik). Antikörper, Chemotherapeutikum, Linker – sie bilden das intelligente Trio, um Tumorzellen gezielter und nebenwirkungsärmer zu behandeln.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Pharmazeutische Spitzentechnologie

Sie herzustellen, ist pharmazeutisches High-Tech, erzählt die Pharmazeutin Dr. Nora Urbanetz. Beim Pharmaunternehmen Daiichi Sankyo ist sie Head of Tech Unit für Europa, ein Geschäftsbereich, der unter anderem für die Entwicklung, Planung und Optimierung von Herstellungsprozessen verantwortlich ist. „Die Herausforderung ist, die ADCs hinsichtlich ihrer biologischen Struktur stabil zu bekommen. ADCs sind große Moleküle, die sich räumlich unterschiedlich anordnen – wir nennen das Konformität.

Eine falsche räumliche Anordnung kann zu Unwirksamkeit führen.“ Stabilität ist auch deshalb wichtig, damit das Arzneimittel gelagert und transportiert werden kann.

Entwicklungspotenzial der ADCs noch lange nicht ausgeschöpft @ md saidul Islam auf Pixabay.com

„Daiichi Sankyo sieht sich als Innovator, weil es gelungen ist, das Verbindungsstück zwischen dem Wirkstoff und dem Antikörper – den Linker – so zu optimieren, dass eine verbesserte Wirksamkeit erreicht wird“, sagt Dr. Urbanetz. Das ist Forschung, von der Menschen mit schweren Krebserkrankungen profitieren können. Klinische Studien zeigen, dass entsprechende ADCs bei HER2-positivem Brustkrebs das Überleben signifikant verlängern können – auch bei stark vorbehandelten Patientinnen.

ADCs in der Krebsbehandlung: Ein neues Denken

Doch das ist noch nicht alles. ADCs stellen einige bisherige Annahmen der Onkologie infrage. Dabei ist weniger das betroffene Organ entscheidend als die molekulare Zielstruktur der Tumorzellen. Nicht mehr das betroffene Organ definiert die Therapie. Sondern: „Die Tumorzellen auf ihrer Oberfläche bilden bestimmte Strukturen aus, an die diese Antikörper andocken. Und wenn diese Strukturen sowohl bei Brust- als auch Magenkrebs auf der Tumorzelle zu finden sind, ist das Arzneimittel dementsprechend nicht nur gegen Brust-, sondern auch gegen Magenkrebs wirksam.“ Folgte die Onkologie bisher einer Organlogik, rückt damit die Tumorbiologie als Hebel in den Fokus.

Das gilt auch für ein weiteres ehernes Gesetz der klassischen Onkologie: Dass man die so genannten Target-low-Tumore nicht oder nur unzureichend mit einer zielgerichteten Therapie behandeln kann. Target-low bedeutet: Die Krebszellen tragen nur sehr wenige Zielmoleküle; das Arzneimittel findet keine Andockstelle und die Krebszelle ist damit für eine zielgerichtete Therapie nicht ansprechbar. Die ADCs haben das verändert; wenige Zielmoleküle reichen ihnen, um ihren Weg in die Krebszelle zu finden. Dabei hilft auch der so genannte Bystander-Effekt (s. Grafik) – auch benachbarte Krebszellen werden zerstört. Vor dem Jahr 2020 galt: Eine zielgerichtete Therapie von Patientinnen mit HER2-low-Brustkrebs gab es nicht. Die Entwicklung der entsprechenden ADCs hat die Zahl der erfolgreich behandelbaren Krebspatientinnen um ein Vielfaches erhöht.

Pharmaforschung: Neue ADCs am Horizont

Weltweit sind heute 17 dieser Antikörper in der Versorgung verfügbar. Ein Blick in die Pipelines lässt erahnen, dass das Entwicklungspotenzial der ADCs noch lange nicht ausgeschöpft ist: Mehr als 200 Kandidaten haben allein im vergangenen Jahr die klinische Entwicklungsphase erreicht. Zählt man die präklinischen Projekte mit, sind es 400. Wenn es um neue ADCs geht, hat sich Daiichi Sankyo vorgenommen, ganz vorne mitzuspielen. Nora Urbanetz: „Daiichi Sankyo rechnet in den kommenden Jahren mit mehreren weiteren Zulassungen zur Therapie des metastasierten Brustkrebs und des frühen Brustkrebs sowie einer tumor-agnostische Zulassung bei soliden Tumoren.“ Bis 2028 strebt das Unternehmen Zulassungen in mehr als 20 Krebsindikationen an. Diese Forschung ist nicht nur wichtig, weil die ADCs in ihrer Wirkung noch verbessert werden können und sie in Zukunft auch für die Menschen einen medizinischen Nutzen bringen sollen, die heute nicht auf sie ansprechen. Sie ist auch wichtig, weil die Tumorzellen irgendwann Resistenzen gegenüber den Arzneimitteln entwickeln und sie im Zuge der Behandlung ihre Wirksamkeit verlieren können. Die Betroffenen brauchen dann Alternativen.

Die Zukunft der ADCs ist deshalb so vielversprechend, weil ihnen eine Art Baukastensystem zugrunde liegt. Sie entwickeln sich zu modularen Plattformen, bei denen Antikörper, Wirkstoff und Verbindungsstück wie Bausteine zusammengebaut werden können. Die Kombinationsmöglichkeiten sind theoretisch vielfältig: Ein Antikörper mit seiner spezifischen Zielstruktur kann verschiedene Wirkstoffe tragen. Ein zytotoxischer Wirkstoff kann mit unterschiedlichen Antikörpern kombiniert werden. Und die Forschung arbeitet daran, ADCs noch wirksamer, nebenwirkungsärmer und breiter einsetzbar zu machen. Mittlerweile gibt es auch die ersten bispezifischen Antikörper, die gleichzeitig an unterschiedlichen Oberflächenstrukturen andocken können. Vielversprechend scheint auch die Kombination von ADCs mit Immuntherapeutika zu sein.

Nicht jeder Krebs ist gleich. Und nicht jeder Mensch ist gleich. Die ADCs in ihrer potenziellen Vielfalt und den Kombinationsmöglichkeiten machen Krebstherapien individueller. Nicht perfekt, nicht ohne Risiken, aber näher am einzelnen Menschen.

Quelle: https://pharma-fakten.de